靶向TRBC1的抗体偶联药物有效治疗T细胞肿瘤

        抗体和嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor, CAR) T 细胞介导的靶向治疗提高了实体瘤和血液恶性肿瘤患者的生存率。 患有 T 细胞白血病和淋巴瘤（统称为 T 细胞癌）的成人生存期短且缺乏此类靶向治疗。 因此，T 细胞癌症特别需要开发 CAR-T 细胞和抗体来改善患者的治疗效果。 临床前研究表明，靶向T细胞受体β链恒定区1（TRBC1）可以杀死癌性T细胞，同时保留足够的健康T细胞以维持免疫力，使TRBC1成为治疗T细胞癌症的有吸引力的靶点。 然而，抗TRBC1 CAR T细胞的首次人体临床试验报告反应率较低，并且抗TRBC1 CAR T细胞出现不明原因的损失。

        近日，来自约翰霍普金斯大学的Suman Paul团队在Nature上发表题为TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers 的文章。研究揭示了正常T细胞可以消除抗TRBC1 CAR T细胞，降低其效力。为了克服这一问题，研究人员开发了一种能够特异性靶向并杀死TRBC1+癌细胞的抗体-药物偶联物 （ADC），而不受正常T细胞的影响，可以在体外杀死 TRBC1+ 癌细胞，并在小鼠模型中治愈人类 T 细胞癌症。 抗TRBC1抗体-药物偶联物可以为TRBC1靶向提供最佳形式，并在T细胞癌症患者中产生优异的反应。

抗TRBC1 CAT-T疗法的作用机制（图片来源：Nature）

        为了测试正常 T 细胞是否可以杀死抗 TRBC1 CAR T 细胞，研究人员生成了抗TRBC1 CAR T细胞。抗TRBC1 CAR与正常T细胞上的TRBC1+ TCR的结合通过刺激CAR T细胞和正常T细胞中的T细胞活化而诱导双向杀伤。由于正常 TRBC1+ T 细胞的自相残杀，抗 TRBC1 CAR T 细胞活性受到限制。分析发现抗TRBC1抗体被运输到溶酶体中，可用于药物递送。为了确定与抗 TRBC1 抗体结合的抗肿瘤药物，作者评估了五种药物杀死肿瘤 T 细胞的能力。分析发现其中SG3199效果最好。Anti-TRBC1-SG3249 处理细胞显示会诱导DNA损伤。

        体内体外实验分析，结果发现该ADC在体外和体内都显示出有希望的结果，可以在正常T细胞存在的情况下显著杀死肿瘤细胞，并在小鼠模型中验证了可以有效抑制T细胞肿瘤。这些发现表明，抗TRBC1 ADC可能为T细胞肿瘤提供了更有效的治疗选择，通过靶向TRBC1+癌细胞同时保留足够的健康T细胞以维持免疫力。

        总之，该研究证明了抗TRBC1 CAR T细胞被正常TRBC1+ T细胞杀死，解释了临床试验中观察到的CAR T细胞缺乏扩增。该T细胞癌症靶向治疗的进展凸显了抗体-药物偶联物作为治疗策略的潜力，为这些难治性恶性肿瘤的患者提供了改善预后的希望。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07233-2

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