空间多组学技术绘制结直肠癌肿瘤演化分子地图

        结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的进展与一系列累积的突变事件有关。传统的腺瘤-癌演变过程涉及驱动基因APC、KRAS和TP53的改变，导致染色体不稳定（chromosomal instability, CIN）。另外，少数散发性结直肠癌是由BRAF和微卫星不稳定（microsatellite unstable, MSI-H）引起的。肿瘤上皮和浸润免疫细胞之间的相互作用对肿瘤进展和预后具有重要影响，因而免疫表型在免疫治疗反应预测中更具参考价值。一般来说，齿状病变（SSL）和MSI-H结直肠癌较传统腺瘤和微卫星稳定性（microsatellite stable, MSS）肿瘤更具免疫原性。在一些晚期实体瘤中，肿瘤表现出与癌细胞内在机制和微环境相关的免疫排斥或逃逸，导致患者总体生存期的缩短和免疫检查点阻断（ICB）治疗的耐药发生。因此，有必要对免疫排斥与肿瘤进展之间的关系进行深入研究。

        2023年12月7日，来自美国范德比尔特大学的Ken S. Lau与Robert J. Coffey共同在Cell期刊发表题为Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors（分子地图揭示散发性结直肠肿瘤的演化过程和微环境动态变化）的文章。研究人员通过对人结直肠标本的空间多组学数据分析，绘制了肿瘤演化的分子地图，揭示了结直肠癌的进展轨迹。同时，研究还发现了一种称为免疫排斥特征（immune exclusion signature, IEX）的标志物，该特征随着CIN+肿瘤进展而变化，与细胞毒性细胞浸润的减少有关，具有预后评估价值。该研究为肿瘤分级和靶向治疗提供了新的见解。

        为了描绘CRC肿瘤细胞及其微环境的演化轨迹，研究人员利用空间多组学技术构建了CRC从癌前病变到腺癌进展的演化图谱。研究使用异质性的CRC样本生成了一个空间分辨率的数据集，通过多种技术，揭示肿瘤演化过程。同时，将肿瘤进展和微环境特征投射到基于肿瘤中拷贝数变异（copy number variants, CNVs）和体细胞突变谱构建的进展伪时间轴（progression pseudotime, PPT）上，研究了染色体不稳定型（CIN+）和超突变型（HM）CRC进展过程中的变化。

        该研究揭示了人类结直肠病变在恶性发展过程中的遗传和转录组差异，以及结直肠癌演化与肿瘤细胞毒性免疫之间的关系。研究发现IEX可作为预测患者预后和指导靶向治疗的潜在生物标志物。

        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.006