AML PDX重建及其免疫疗法小鼠模型

        急性髓系白血病（AML）是一种由骨髓中恶性克隆细胞过度增殖而导致的白血病，通常影响淋巴系统和血液。在液体肿瘤中，AML是最常见的急性白血病类型之一。其高发频率使其成为临床研究中关注的热点。       

        AML的发病机理复杂，包括染色体异常、基因突变以及造血干细胞异常增殖。这些异常导致正常造血过程被破坏，大量未成熟的白细胞被产生，阻碍正常造血。根据临床上常用的白血病分型标准——FAB标准,AML可进一步分为M0~M7八种亚型。（1）M0（急性髓细胞白血病微分化型）；（2）M1（急性粒细胞白血病未分化型) ；（3）M2（急性粒细胞白血病部分分化型）;（4）M3（急性早幼粒细胞白血病）：骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，≥30%。（5）M4（急性粒－单核细胞白血病）：骨髓原始细胞在非红系细胞中＞30%，各阶段粒细胞占30%～80%，单核细胞＞20%。（6）M5（急性单核细胞白血病）：骨髓非红系中原单核、幼单核≥30%，且各阶段单核细胞≥80%，原单核细胞≥80%为M5a，＜80%为M5b；（7）M6（急性红白血病）：骨髓中非红系细胞中原始细胞≥30%，幼红细胞≥50% ；（8）M7（急性巨核细胞白血病）：骨髓中原始巨核细胞≥30%。

临床药物研发现状

 临床上针对AML的免疫疗法不断发展。靶向疗法包括新一代的FLT3抑制剂。以下是一些常见的免疫疗法类型，包括一些已经在AML患者中进行过临床试验或已经得到批准的治疗：
1)抗体疗法：Gemtuzumab： 这是一种抗体药物，结合了抗CD33的抗体和细胞毒素，通过识别并攻击AML细胞。它有时与化疗药物一起使用。Inotuzumab： 也是一种抗CD22的抗体药物，用于治疗复发或难治AML。
2)CAR-T细胞疗法：CD33-CAR-T细胞： 由于CD33是AML细胞上常见的抗原，研究人员也在研究CD33-CAR-T细胞疗法的潜在效果。
3)免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂： 免疫检查点抑制剂如尼伯利替尼（nivolumab）和皮塞利珠单抗（pembrolizumab）等，用于解除AML细胞对免疫系统的抑制，以增强免疫反应。
4)细胞疫苗疗法：通过使用患者的树突状细胞（DC）制备的疫苗，激发患者自身的免疫系统对AML细胞产生反应。

这些治疗方法可能会单独使用或与传统的化疗和干细胞移植等治疗方式联合使用。

研究挑战

        AML PDX的建立一直受到低重建效率的制约，其中一个关键问题是这种肿瘤对人类细胞因子的依赖性。在建立PDX的过程中，IL-3、GM-CSF在AML的建立中扮演关键角色为细胞增殖和存活提供了必要的环境。

AML PDX模型

        成功建立AML PDX的动物模型包括NOG EXL、NSG SGM3、MISTRG。这些模型通过创造有利于PDX建立的微环境，为更真实的研究提供了支持。

创新解决方案——NSG SGM3小鼠

        为了加快我国AML疾病的研究和临床治疗的进程，急需建立新型的动物模型用于AML PDX的建立。LifeSct隶科生物推出了表达不同人源细胞因子的小鼠模型，包括人SCF/GM-CSF/IL3高表达NSG小鼠（ NV-NSG SGM3小鼠），为提高AML PDX建立效率打开了新的研究方向。这些小鼠细胞因子表达水平下图所示。这些创新模型不仅对提高中国人群AML PDX的建立效率具有临床意义，也为未来的免疫治疗研究提供了更可靠的实验平台。

实验数据

图1：IL3, IL15和GM-CSF在NV-NSG小鼠血清的表达水平
图2：CD34 HSC细胞移植NV-NSG SGM3小鼠14周后人免疫细胞重建结果

图3：北京某医院客户采购不同公司小鼠建立AML PDX模型比较 （注射日期：2023.12.4）。其中采用我们的NV-NSG SGM3小鼠的两个病人都建模成功（患者1和3），说明AML PDX模型依赖细胞因子才能生长。